Dưới thời Pháp thuộc, huyện Đức Huệ ngày nay thuộc tổng Cửu Cư Thượng, quận Thủ Thừa, tỉnh Tân An (sau năm 1956 thuộc tỉnh Long An).

Ngày 3 tháng 3 năm 1959, chính quyền Việt Nam Cộng hòa ra sắc lệnh số 48/NV thành lập quận Đức Huệ thuộc tỉnh Long An. Quận Đức Huệ gồm 3 xã; quận lỵ đặt tại Quéo Ba thuộc xã Mỹ Quý, sau dời về xã Hiệp Hòa.

Ngày 15 tháng 10 năm 1963, quận thuộc tỉnh Hậu Nghĩa.

Về phía chính quyền cách mạng, tháng 5 năm 1959, tỉnh ủy Long An thành lập huyện Đức Huệ gồm 8 xã: Bình Hòa Bắc, Bình Hòa Nam, Bình Thành, Mỹ Quý Đông, Mỹ Quý Tây, Mỹ Thạnh Bắc, Mỹ Thạnh Đông, Mỹ Thạnh Tây.

Năm 1976, tỉnh Hậu Nghĩa giải thể, huyện Đức Huệ thuộc tỉnh Long An.

Ngày 26 tháng 06 năm 1989, Hội đồng Bộ trưởng ban hành Quyết định số 74/HĐBT[4], tách 948 ha diện tích tự nhiên và 70 nhân khẩu của xã Bình Thành thuộc huyện Đức Huệ để sáp nhập vào xã Thuận Nghĩa Hòa thuộc huyện Tân Thạnh (nay là một phần xã Thuận Bình, huyện Thạnh Hóa). Xã Bình Thành còn 8.361,16 hécta diện tích tự nhiên và 4.055 nhân khẩu.

Ngày 23 tháng 11 năm 1991, tách một phần đất xã Mỹ Thạnh Đông để thành lập thị trấn Đông Thành. Ngày 24 tháng 3 năm 1994, tách một phần đất xã Bình Thành để lập xã Bình Hòa Hưng.

Ngày 16 tháng 6 năm 2003, Chính phủ ban hành Nghị định số 50/2003/NĐ-CP[5][6], thành lập xã Mỹ Bình thuộc huyện Đức Huệ trên cơ sở 3.070 ha diện tích tự nhiên và 2.858 nhân khẩu của xã Bình Thành, 1.099 ha diện tích tự nhiên và 651 nhân khẩu của xã Bình Hòa Hưng. Huyện Đức Huệ bao gồm thị trấn Đông Thành và 10 xã: Mỹ Quý Đông, Mỹ Quý Tây, Mỹ Thạnh Bắc, Mỹ Thạnh Tây, Mỹ Thạnh Đông, Mỹ Bình, Bình Hòa Bắc, Bình Thành, Bình Hòa Hưng, Bình Hòa Nam.